多発性骨髄腫 Multiple Myeloma(MM)
研究ノート


■10. 大量化学療法と移植療法

● 幹細胞動員・採集

● 従来型化学療法と大量化学療法の比較試験

● シングル対ダブル自家移植の比較試験

● 同種移植(allogeneic transplantation)

● ドナーリンパ球輸注(DLI)

● ミニ移植(RIST)

● 自家移植後のミニ移植

● 自家移植→ミニ移植のダンデム移植

● 予後因子

● その他同種移植の報告

● GVHD

● GVM効果


● 従来型化学療法と大量化学療法の比較試験

臨床試験 報告 症例数 CR率(%) OS(月)
フランス IFM-90 Attal (1996) 100/100 14/38 44/57
イギリス MRC-Z Child (2003) 200/201 8/44 42/54
スペイン PETHEMA Bladé (2003) 83/81 11/30 67/65
アメリカ TTI vs SWOG Barlogie (2003) 152/152 -/41 43/79

IFM-90:
フランスのCC群VMCP/BVAP3週交互)×18サイクル)対ABMT群VMCP/BVAP×4-6サイクル→HDM140+TBI8Gy+ABMT)の無作為化試験である。200症例(CC群100例、ABMT群100例)で、CR(5%対22%)、CR+VGPR(14%対38%)、MEFS(18か月対28か月)、7年EFS(8%対16%)、MOS(44か月対57か月)、7年OS(25%対43%)であった。

Attal M, Harousseau, J-L, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 1996;335:91-97.[PubMed]

MRC-Z:
イギリスのCC群ABCM2×12サイクル)対ABMT群C-VAMP×3サイクル→CPL(2-4 mg/m2 )+G-CSFd5-12)による動員採集→HDM200+ABMT)の無作為化試験である。401症例(CC群200例、ABMT群201例)で、CR(8.5%対44.5%)、PR(40.5%対42.3%)、MR(17.5%対3.5%)、NC(15%対2%)、OSは42か月対54.1か月であった。

ABCM2doxorubicin30 mg/m2 iv,d1)+carmustine30 mg/m2 iv,d1)+cyclophoshamide100 mg/m2 /d po,d22-25+melphalan6 mg/m2 /d po, d22-25)からなり、6週毎のサイクルを最大12サイクルまで繰り返すレジメンである。

C-VAMPdoxorubicin9 mg/m2 /d,ci,d1-4)+vincristine0.4 mg/d,ci,d1-4)+methylprednisolone(1-1.5 mg/m2 ,iv or po,d1-5)+cyclophosphamide500mg ,iv,d1,8,15)からなり、21日毎に最低3サイクル以上最大反応まで繰り返すレジメンである。

Child J, Morgan G, Davies F, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348:1875-1883.[PubMed]

PETHEMA-94:
スペインのVBMCP/VBAD×4サイクル後反応が見られた患者を対象にCC群VBMCP/VBAD×8サイクル)対ABMT群()の無作為化試験である。164症例(CC群83例、ABMT群81例)で、CR(11%対30%)、PFS(34か月対43か月)であった。

Bladé J, Sureda JM, Ribera J, et al. High-dose therapy autotransplantation intensification versus continued conventional chemotherapy in multiple myeloma patients responding to initial chemotherapy: results of a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Hematol J. 2003;4:S56.

US intergroup trial (S9321) :
アメリカのSWOGを含むグループ共同試験で、CC群VBMCP)に対しAlloとAutoのBMT群を比較する無作為化試験である。

The TT I (Total Therapy I) program in Little Rock used VAD, High Dose Cytoxan and EDAP as induction followed by a double transplant using MEL  200, followed by interferon maintenance.

Barlogie B, Jacobson J, Anderson K, Greipp P, Kyle R, Crowley J. High dose therapy versus conventional chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: historical comparison of total therapy I versus standard SWOG trials and US intergroup trial SWOG 9321. Hematol J. 2003;4:S57.


● シングル対ダブル自家移植の比較試験

臨床試験 報告 症例数 CR率(%) OS(月)
フランス IFM-94 Attal (2003) 199/200 42/50 48/58
フランス MAG95 Fermand (2003) 97/96 39/37 49/73
オランダ HOVON 24 Sonneveld (2003) 129/132 14/28 4y(55%/50%)
イタリア Bologna 96 Cavo (2002) 110/110 21/24 56/60

Attal M, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003 Dec 25;349(26):2495-502. Erratum in: N Engl J Med. 2004 Jun17;350(25):2628. [PubMed]

フランスからの未治療MM399例の報告(IFM 94)。CR/VGPRはシングル42%対ダブル50%(P=0.10)、7年PFSはシングル10%対ダブル20%(P=0.03) 、 7年OSはシングル21%対ダブル42%(P=0.01)、1回目の移植3か月後にVGPRにならなかった患者では、7年OSはシングル11%対ダブル43%(P<0.001)。生存関連因子は、診断時血清b2Mレベル(P<0.01)、LDH(P<0.01)、年齢(P<0.05)、治療群(P<0.01)であった。

http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/349/26/2495

Fermand J-P, Alberti C, Marolleau J-P. Single versus tandem high dose therapy (HDT) supported with autologous blood stem cell (ABSC) transplantation using unselected or CD34-enriched ABSC: Results of a two by two designed randomized trial in 230 young patients with multiple myeloma (MM). Hematol J. 2003;4:S59.

Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, et al. Intensive versus double intensive therapy in untreated multiple myeloma: updated analysis of the prospective Phase III study HOVON 24 MM (Dutch-Belgian Haematology-Oncology Cooperative Group; The Netherlands). Hematol J. 2003;4:S59.

Cavo M, Tosi E, Cellini C, et al. The "Bologna 96" clinical trial of single versus double autotransplants for previously untreated multiple myeloma patients. Blood. 2002;11:179a.


● 同種移植(allogeneic transplantation)

EBMT(Gahrton ら、2001年[1] )の報告によると、1983〜1993年と1994〜1998年に行われた同種移植のTRMを比較すると移植後6か月で38%→21%、移植後2年で46%→30%へと減少した。主に細菌感染症、真菌感染症、間質性肺炎の減少によるものであった。

[1] Gahrton G, et ol. Progress in allogenic bone marrow and peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma: a comparison between transplants performed 1983--93 and 1994--8 at European Group for Blood and Marrow Transplantation centres. Br J Haematol. 2001 Apr;113(1):209-16. [PubMed]

イタリアのBolognaグループ(Cavo ら、2003年[2]の報告によると、同種移植84症例のTRMの年次比較では1990年〜1993年は30%、T細胞除去(TCD)を行った1994年〜1995年は43%、TCDを中止し支持療法を強化した1996年〜2002年は16%であった。この間の4年EFSは15%→21%→41%と向上している。

[2] Cavo M, et al. What is the role of allogeneic transplantation in MM? Bologna experience. The Hematology Journal 2003; 4 Suppl 1: S66

カナダの報告によると、1990〜2000年に行われた同種移植37症例で、平均観察期間40か月で非再発死亡率は22%、移植後12か月のCR率は57%であった。予後不良因子は以前の化学療法サイクル数(p=0.05)で、cGVHDがあるとCR達成率が高い(p=0.036)との結果が得られている。

ドイツのDSMM(Kroger ら、2003年[4])の報告によると、進行期MMに対しATGを用いたT細胞除去を行った同種移植18症例で、前処置は修正TBI+busulfan+cyclophosphamide (15)、照射量制限TBI+busulfan+cyclophosphamide(3)で、TRMは17グレードII以上のaGVHDは35%グレードIII以上のaGVHDは6%、CR率は53%、フォロアップ中央値41か月で、6年OSは77%6年EFSは31%CR患者では46%)であった。

[4] Kroger N, et al. Myeloablative intensified conditioning regimen with in vivo T-cell depletion (ATG) followed by allografting in patients with advanced multiple myeloma. A phase I/II study of the German Study-group Multiple Myeloma (DSMM). Bone Marrow Transplant. 2003 Jun;31(11):973-9. [PubMed]

ジョーンズ・ホプキンス大学(Huff ら、2003年[5])の報告によると、T細胞除去を行った同種移植51症例で、TRMは24%で、31症例が再発し5年PFSは16%であった。再発治療(11例)、原病維持対策(5例)でDLIを実施、CR6例、PR5例が得られ、そのうち6例でGVHDが認められた。

[5] Huff CA, et al. Long-term follow-up of T cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation in refractory multiple myeloma: importance of allogeneic T cells. Biol Blood Marrow Transplant (United States), May 2003, 9(5) p312-9. [MEDLINE]

イタリアの(Majolino ら、2003年[6])報告によると、同種移植30症例で、前処置busulfan-melphalan、免疫抑制methotrexate-cyclosporine総合TRMが30%、100日TRMは16%であった。CR4例、PR11例、NRは13例で、73か月時点でOS60%、EFS67%であった。グレードII以上のaGVHD16(53%)cGVHD17/27例(71%で、グレードIII以上のGVHDは17%に認められた。CR持続例ではIgH領域のPCR検定でもCRであった。

[6] Majolino I, et al. High rate of remission and low rate of disease recurrence in patients with multiple myeloma allografted with PBSC from their HLA-identical sibling donors. Bone Marrow Transplant. 2003 May;31(9):767-73. [PubMed]

オランダの多施設共同研究HOVON 24(Lokhorst ら、2003年[7])の報告によると、部分的T細胞除去を行った同種移植53症例で、奏効率は89%(47/53), CR19%(10/53)で、フォロアップ中央値38か月で生存20例、死亡33例(TRM18例)であった。中間生存期間は25か月、PFS17か月、CR持続例は3例のみで、治癒率6%であった。

[7] Lokhorst HM, et al. Partially T-cell-depleted allogeneic stem-cell transplantation for first-line treatment of multiple myeloma: a prospective evaluation of patients treated in the phase III study HOVON 24 MM. J Clin Oncol. 2003 May 1;21(9):1728-33. [PubMed]


● ドナーリンパ球輸注(DLI)

Tricotら(1996年)の報告以降、Verdonckら(1996年)、Aschanら(1996年)、Bertzyら(1997年)がMMでのGNM効果を報告した。これらを背景に2000年には比較的多数例でのDLIの検討結果が報告された。同種移植後の再発に対するDLIの反応性と予後因子が抽出され、T細胞1×10^8/kg以上、再導入療法への反応性、同種以前化学療法感受性などが有意な因子であった。

T細胞除去(CD6陽性細胞除去)を行った同種移植でaGVHDリスクを減らし、移植後一定時期にDLIを行う試験も報告されている。


● ミニ移植(RIST)

Slavinら(1998年)の骨髄非破壊的前処置による同種移植の報告以来、MMに対するRISTの報告が相次いでいる。

FHCRC(2001年)の報告によると、前処置TBI200cGyのみでGVHD予防にMMFとCSPを使用し、ミックスキメラか原病維持の場合にDLIを行うレジメンで45症例中に一部MMが含まれていた。

アーカンソーグループ(2002年)の報告によると、従来型同種移植と比較すると、早期TRMは29%→10%に減少し(p=0.03)、1年OSは45%→71%に向上した。

Badros A, et al. Improved outcome of allogeneic transplantation in high-risk multiple myeloma patients after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol (United States), Mar 1 2002, 20(5) p1295-303. [MEDLINE]

FHCRC(2002年)の報告によると、非血縁者移植63例を含むRIST192症例で、前処置TBI(200cGy)のみが95例、+フルダラビン(30mg/m2/d,3d)が97例、GVHD予防にMMF+CSPが使用された。100日での非再発死亡(NRM)は6%で、移植片拒絶は17例(27%)、aGVHDは63%であった。

Georges GE, et al. Related and unrelated nonmyeloabalative hematopoietic stem cell transplantation for malignant diseases. Int J Hematol 2002; 76 Suppl 1: 184.

ドイツの報告(Kobbe ら、2002年)によると、MM10症例を含む34症例で、前処置はTBI(200 cGy)とフルダラビン(3 x 30 mg/m2)GVHD予防にシクロスポリンかタクロリムスとMMF(mycophenolate mofetile)を使用した。

Kobbe G, et al. Reliable engraftment, low toxicity, and durable remissions following allogeneic blood stem cell transplantation with minimal conditioning. Exp Hematol (Netherlands), Nov 2002, 30(11) p1346-53. [MEDLINE]

イギリスのオクスフォード大学(2003年)の報告によると、自家移植を行っていないMM患者を対象にした非血縁者移植8例を含むRIST20症例で、aGVHDは3例のみ、NRM15%であった。6か月の反応はCR2例,PR4例,MR2例,SD6例,PD3例で、DLIは14例で行なわれた。2年OSは71%,PFS30%であった。

Peggs KS, et al. Reduced-intensity transplantation with in vivo T-cell depletion and adjuvant dose-escalating donor lymphocyte infusions for chemotherapy-sensitive myeloma: limited efficacy of graft-versus-tumor activity. Biol Blood Marrow Transplant. 2003 Apr;9(4):257-65. [PubMed ]

スペインのサラマンカ大学(2003年)の報告によると、29症例で、TRMは21%で、2年EFSは33%、2年OSは60%であった。

Perez-Simon JA, et al. Chronic but not acute graft-versus-host disease improves outcome in multiple myeloma patients after non-myeloablative allogeneic transplantation. Br J Haematol (England), Apr 2003, 121(1) p104-8. [MEDLINE]


● 自家移植後のミニ移植

フランスのIFM(2001年)の報告によると、自家移植後のMM12症例で、前処置はフルダラビン(25mg/m2,5d)+ATG(2.5mg/kg/d,5d)+ブスルファン(2mg/kg/d,2d)でGVHD予防はCSPであった。CR4例、PR7例であった。CMVが5例に見られた。

Schaap N,et al. Leukemia 2001; 15(9): 1339

Arkansusグループの報告によると、自家移植歴のあるpoor risk MM16症例で、前処置メルファラン(100mg/m2)でDLIは14例に行った。1年でCR5例、nCR3例、PR4例であった。

Badros A, et al. High response rate in refractory and poor-risk multiple myeloma after allotransplantation using a nonmyeloablative conditioning regimen and donor lymphocyte infusions. Blood (United States), May 1 2001, 97(9) p2574-9. [MEDLINE]

ドイツのTubingen 大学の報告によると、自家移植後の進行例に対するRIST22症例で、GVHD予防はATG+CSA又はCSP+MMFであった。TRMは5例(23%)で、CR+PRは13/22例に見られ、このうち6例は平均24か月までEFSであった。2年OSは25.5%で、化学療法感受性群に限ると62.5%であった。

Einsele H, et al. Follow-up of patients with progressive multiple myeloma undergoing allografts after reduced-intensity conditioning. Br J Haematol (England), May 2003, 121(3) p411-8. [MEDLINE]

ドイツのHamburg-Eppendorfグループの報告によると、自家移植後の再発例に対する非血縁RIST21症例で、前処置fludarabine (150mg/m2), melphalan (100-140 mg/m2), and antithymocyte globulin (ATG; 10 mg/kg on 3 days)。全例が既自家移植治療で、9例は自家/RISTタンデム例。aGVHD8例(38%)、cGVHD6例(37%)CR40%、PR50%フォロアップ中央値13か月で、2年OS74%、PFS53%であった。

Kroger N, et al. Unrelated stem cell transplantation in multiple myeloma after a reduced-intensity conditioning with pretransplantation antithymocyte globulin is highly effective with low transplantation-related mortality. Blood. 2002 Dec 1;100(12):3919-24. Epub 2002 Aug 08. [PubMed]


● 自家移植→ミニ移植のダンデム移植

ドイツのHamburg大学チームの報告によると、自家/RISTのMM17症例で、前処置はフルダラビン(180mg/m2)+メルファラン(100mg/m2)+ATG(3x10mg/kg)であった。aGVHD4例(25%)、cGVHD40%が見られ TRM(100日)は11%であった。CR18%ASCT後),73%RIST後)で、フォロアップ中央値17か月(ASCT後),13か月(RIST後)で生存13例(12例はPFS)であった。

Kroger N, et al. Autologous stem cell transplantation followed by a dose-reduced allograft induces high complete remission rate in multiple myeloma. Blood. 2002 Aug 1;100(3):755-60. [PubMed]

ワシントン大学Fred Hutchinson癌研究センターとシアトルのVA医療センターのStrbらのグループの報告によると、自家/ミニ移植の既治療MM54症例で、RIST前処置はTBI2Gyで、免疫抑制はmycophenolate mofetil (MMF)cyclosporine (CSP)で行った。フォロアップ中央値552日でOS78%aGVHD38%、cGVHD46%.、CR57%、PR26%であった。

Maloney DG, et al. Allografting with nonmyeloablative conditioning following cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma. Blood. 2003 Nov 1;102(9):3447-54. Epub 2003 Jul 10. [PubMed]

ArkansusのBarlogieらのグループの報告によると、Total Therapy I によりCR率40%、染色体異常がない患者で10年生存率40%を得るに至った。13番染色体異常を示す症例では2回目の移植にRISTを適用するプランを開始している。

Barlogie B, et al. High-dose therapy and immunomodulatory drugs in multiple myeloma. Semin Oncol (United States), Dec 2002, 29(6 Suppl 17) p26-33. [MEDLINE]

Maryland大学の報告では、11又は13番染色体異常がありB2Mが高値の自家ダンデム移植でも生存期間が2年以内と予測されるハイリスク患者には、自家/ミニ同種のタンデム移植を行うべきだと述べている。

Bolanos-Meade J, Phillips GL, Badros A. Tandem transplantation in multiple myeloma.
Oncology (Huntingt) (United States), Mar 2003, 17(3) p389-98; discussion 398-400, 405-7.
[MEDLINE]


● 予後因子

ハイリスクMM症例に対するミニ移植の予後因子解析の報告によると、MM45症例で化学療法感受性を有する段階でのRISTが14例で、1回以上の自家移植後の再発か不応例に対するRUSTが31例であった。CR又はnCRは64%であった。3年時点でのEFSに関与する因子は、化学療法感受性、移植前パフォーマンス(Zubrod)、移植後のCR又はnCR、cGVHDの発生であった。多変量解析では、化学療法感受性とPSが、OSとEFSに関与する因子であった。

Lee CK, Badros A, Barlogie B, et al. Prognostic factors in allogeneic transplantation for patients with high-risk multiple myeloma after reduced intensity conditioning. Exp Hematol (Netherlands), Jan 2003, 31(1) p73-80.[MEDLINE]

免疫抑制にCampath-1Hを使用したミニ移植

Chakrabarti S, et al. Respiratory virus infections in transplant recipients after reduced-intensity conditioning with Campath-1H: high incidence but low mortality. Br J Haematol (England), Dec 2002, 119(4) p1125-32. [MEDLINE]

フルダラビン+メルファランの前処置で、21症例中3例に心室不全が起きた報告がある。

Ritchie DS,et al. Acute left ventricular failure following melphalan and fludarabine conditioning. Bone Marrow Transplant (England), Jul 2001, 28(1) p101-3. [MEDLINE]

ABOミスマッチがあると、生着不全や移植片除去、pure RBC aplasia, mixed-lineage chimerism などの発症頻度が高くなる。

Badros A, et al. ABO mismatch may affect engraftment in multiple myeloma patients receiving nonmyeloablative conditioning. Transfusion (United States), Feb 2002, 42(2) p205-9. [MEDLINE]

RISTのTRMを予測する点数システムが2003年IMWで報告された。


● その他同種移植の報告

Bellucci R, et al. Complete response to donor lymphocyte infusion in multiple myeloma is associated with antibody responses to highly expressed antigens. Blood. 2004 Jan 15;103(2):656-63. Epub 2003 Oct 16. [PubMed]

Dana-Farber 癌研究所、GVM反応の標的抗原を同定するため、DLI後にCRになった患者4例とBMT後CRの患者1例のcDNAをスクリーニングし、13遺伝子産生蛋白を識別した。

Cornelissen JJ, et al. A randomized multicenter comparison of CD34(+)-selected progenitor cells from blood vs from bone marrow in recipients of HLA-identical allogeneic transplants for hematological malignancies. Exp Hematol. 2003 Oct;31(10):855-64. [PubMed]

オランダから 1996年1月〜2000年10月のT細胞除去(TCD)CD34(+)選択を行ったBMTPBPCTの比較試験120例(AL,MDS,MM,LP)の報告。好中球と血小板回復は PBPCT群が早く、aGVHDII-IV)は、BMT37%,PBPCT52%で、最もCD3(+) T細胞数に影響される(p=0.007)CD34(+)細胞数はTRM低下に関係していた。 フォローアップ中央値37か月で、4年OSはBMT60%,PBPCT34%(p=0.04)で、その違いはより多いT細胞が移植されたPBPCT群のGVHDTRMの増加によるものであった。TRM低下にはCD34(+)細胞を増やす必要がある。

D'Sa S, et al. T- and B-cell immune reconstitution and clinical outcome in patients with multiple myeloma receiving T-cell-depleted, reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation with an alemtuzumab-containing conditioning regimen followed by escalated donor lymphocyte infusions. Br J Haematol. 2003 Oct;123(2):309-22. [PubMed]

イギリスからの免疫抑制剤alemtuzumabとT細胞除去RIST後のT/B細胞免疫再構築と治療結果(MM19例)報告。ナイーブCD45RA+) CD4細胞の回復が遅れ、CD19+ B細胞の回復も18か月まで遅れた。 IgM抗体は6-12か月で緩やかに回復した。 aGVHD頻度は低く、80%以上の患者が中央値283日で再発した。

Bethge WA, et al. Adoptive immunotherapy with donor lymphocyte infusions after allogeneic hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning. Blood. 2004 Feb 1;103(3):790-5. Epub 2003 Oct 02. [PubMed]

シアトルのFred Hutchinson 癌研究センターからのRIST446例からの53例DLIの報告。MDS(10), AL(10), CL(11),MM(9),LP(9),ST(4)がDLIを受けた。フォロアップ中央値30か月で17/5332%)が生存.DLIの総合奏効率は25%であった。.

Grosskreutz C, et al. Low-dose total body irradiation, fludarabine, and antithymocyte globulin conditioning for nonmyeloablative allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2003 Jul;9(7):453-9. [PubMed]

ニューヨークMount Sinai 医療センターからのRIST25例の報告。前処置レジメンATG15 mg/kg/d,d-4-1, TBI200cGy,d-5,fludarabine30 mg/m2/d,d-4-2)。経口mycophenolate mofetil15 mg/kg,12時間毎)、cyclosporine6 mg/kg,12時間毎)はd-5から開始。非Hodgkinリンパ腫(11),AML(6),MM(3),ALL(2), SAA(1), PNH(1),MDS(1)フォロアップ中央値162日で、CR10例、死亡16(6例再発, 4GVHD, 3例感染症, 3例治療関連毒性). .

Goerner M, et al. Addition of a low fixed number of CD3+ cells to CD34-enriched allografts: effects on engraftment, graft-versus-host disease, and survival after related and unrelated peripheral stem cell transplantation. J Hematother Stem Cell Res. 2003 Jun;12(3):309-20. [PubMed]

ドイツからの23例の報告、CD34(+)細胞PBSCsのうち低い固定の1x105T細胞数/kg を投与した。.総合GVHD関連死亡率は13%、2年確率はDFS0.40とOS0.36であった。

Schmid C, et al. Dose-reduced conditioning before allogeneic stem cell transplantation: principles, clinical protocols and preliminary results. Dtsch Med Wochenschr. 2002 Oct 18;127(42):2186-92. German. [PubMed]

ドイツからの自家/RISTのMM6例(CML27+54例)の報告。

Giralt S, et al. Fludarabine/melphalan conditioning for allogeneic transplantation in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2002 Sep;30(6):367-73. [PubMed]

テキサス大学MD Anderson 癌センターからの報告。1996年8月〜2000年12月のMM22例、18例fludarabine30 mg/m2 for 4 days+melphalan140 mg/m2)、4例fludarabine25 mg/m2 for 5 days)+melphalan90 mg/m2 daily for 2 days)、CR7例、フォロアップ中央値15か月で6例生存。2年OS30+/-11%、PFS19+/-9%。TRM(at 100 days19+/-10%、(at 1 year40+/-10% .

Passweg JR, et al. High stem cell dose will not compensate for T cell depletion in allogeneic non-myeloablative stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2002 Sep;30(5):267-71. [PubMed]

スイスからの10例(MM3例)のRIST報告。前処置 cyclophosphamide200 mg/kg)+ATG, CD34(+) >10x106 cells/kg, CD3(+) T細胞除去 <1x105 cells/kg(その後DLI)。.

Alyea E, etal. T-cell--depleted allogeneic bone marrow transplantation followed by donor lymphocyte infusion in patients with multiple myeloma: induction of graft-versus-myeloma effect. Blood. 2001 Aug 15;98(4):934-9. [PubMed]

ホストンのDana-Farber 癌研究所からの報告。CD6 T細胞除去同種BMTと予防的CD4(+) DLIを行ったMM24例、GVHD5例(21%)、DLI14例中にCR6例PR4例が見られた。 2年OS55%、PFS42%、DLI14例ではPFS65%

Reynolds C, et al. Allogeneic stem cell transplantation reduces disease progression compared to autologous transplantation in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2001 Apr;27(8):801-7. [PubMed]

ミシガン大学から同種(21例;6BM15PBSC)対自家(35PBSC)の報告、前処置TBI+ busulfan+cyclophosphamide、GVHD予防 tacrolimus (10), tacrolimus/methotrexate (6), cyclosporine/methotrexate (4),cyclosporine (1)aGVHD55%、cGVHD82%、PFSは同種60% vs 自家30%P = 0.19)、2年OS同種60% vs 自家42%P = 0.39) 同種群の3OS50歳以下79% vs 50歳超過上29%P = 0.03).

Porter DL, et al. Allogeneic cell therapy for patients who relapse after autologous stem cell transplantation.
Biol Blood Marrow Transplant. 2001;7(4):230-8.
[PubMed]

ペンシルベニア大学から自家SCTで再発例の14例の報告。4例は前処置無しでDLI、aGVHD11例、CR6例、PR4例、TRM5例、4例27194週(中央値66週)生存。

Badros A, et al. High response rate in refractory and poor-risk multiple myeloma after allotransplantation using a nonmyeloablative conditioning regimen and donor lymphocyte infusions. Blood. 2001 May 1;97(9):2574-9. Erratum in: Blood 2001 Jul 15;98(2):271. Blood 2001 Sep 15;98(6):1653. Aniassie E [corrected to Anaissie E]. [PubMed]

アンカーソン大学からのMM16例のRIST報告。自家移植経験あり、14例にDLIを行った。TRM100日)は0、aGVHD10例、cGVHD7例、フォロアップ中央値1年でCR5例+nCR3例+PR4例、PDによる死亡2例、GVHDによる死亡3例。

Russell N, et al. Allogeneic haemopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma or plasma cell leukaemia using fractionated total body radiation and high-dose melphalan conditioning. Acta Oncol. 2000;39(7):837-41. [PubMed]

イギリスからの同種移植MM25例の報告。TRM30%、評価可能19例中、CR17例、フォロアップ中央値3.4年で18例が生存、15例はCR継続し2例は局所再発後DLIで寛解。

Lacerda JF, et al. Randomized trial of ondansetron, granisetron, and tropisetron in the prevention of acute nausea and vomiting. Transplant Proc. 2000 Dec;32(8):2680-1. No abstract available. [PubMed]

Cavo M, et al. Molecular monitoring of minimal residual disease in patients in long-term complete remission after allogeneic stem cell transplantation for multiple myeloma. Blood. 2000 Jul 1;96(1):355-7. [PubMed]

イタリアからの報告。同種移植後の寛解患者から得られた骨髄サンプル13例の残存MMのPCR分析した。中央値36 か月間、9/12例がPCR(-)CRで、評価は48, 72, 72, 120 か月に行われ4例はまだPCR(-) CRであった。PCR(+)4例中1例のみが再発した。

Bishop MR, et al. A randomized, double-blind trial of filgrastim (granulocyte colony-stimulating factor) versus placebo following allogeneic blood stem cell transplantation. Blood. 2000 Jul 1;96(1):80-5. [PubMed]

Margolin K, Forman SJ. Immunotherapy with interleukin-2 after hematopoietic cell transplantation for hematologic malignancy. Cancer J Sci Am. 2000 Feb;6 Suppl 1:S33-8. [PubMed]

Herrera C, et al. Prevention of graft-versus-host disease in high risk patients by depletion of CD4+ and reduction of CD8+ lymphocytes in the marrow graft. Bone Marrow Transplant. 1999 Mar;23(5):443-50. [PubMed]

スペインからのMM4例を含む同種移植の報告

Alyea EP, et al. Toxicity and efficacy of defined doses of CD4(+) donor lymphocytes for treatment of relapse after allogeneic bone marrow transplant. Blood. 1998 May 15;91(10):3671-80. [PubMed]

Dana-Farber 癌センターからのMM6例含むDLI報告

Mehta J, et al. Salvage autologous or allogeneic transplantation for multiple myeloma refractory to or relapsing after a first-line autograft? Bone Marrow Transplant. 1998 May;21(9):887-92. [PubMed]

Arkansas 大学からの自家移植不応MM42例の同種移植の報告。CR(同種41%対自家33%)、3年PFS(同種20 +/- 8% 対自家25 +/- 8%)、3年OS(同種29 +/- 9%対自家54 +/- 8% )、3年再発(同種31 +/- 10% 対自家72 +/- 9%)、1年TRM(同種43 +/- 8% 対自家10 +/- 5%)。

Varterasian M, et al. Transplantation in patients with multiple myeloma: a multicenter comparative analysis of peripheral blood stem cell and allogeneic transplant. Am J Clin Oncol. 1997 Oct;20(5):462-6. [PubMed]

Karmanos 癌研究所から自家PBSCT (24)と同種BMT (24)の報告。TRM自家12.5% 対同種25%フォロアップ中央値自家11か月対同種15か月で、OSは自家33.5対同種38.6か月、EFSは自家16.7対同種31か月、同種では40%のプラトーが見られた。

Bacigalupo A, et al. Thiotepa cyclophosphamide followed by granulocyte colony-stimulating factor mobilized allogeneic peripheral blood cells in adults with advanced leukemia. Blood. 1996 Jul 1;88(1):353-7. [PubMed]

イタリアからのMM1例を含む同種移植の報告。

Nemunaitis J, et al. Phase III randomized, double-blind placebo-controlled trial of rhGM-CSF following allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1995 Jun;15(6):949-54. [PubMed]

Schiller G, et al. Phase I-II study of busulfan and cyclophosphamide conditioning for transplantation in advanced multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 1994 Jul;14(1):131-6. [PubMed]

Jonsson 総合癌センターからのMM23例の非TBI前処置同種移植の報告。前処置cyclophosphamide120 mg/kg)+busulfan14-16 mg/kg)、評価可能18例CR3+PR13例+MR2例、1年生存63%で、化学療法不応性38%対応答性78%、TRM5例。

Jacobs P, et al. T cell depletion by exposure to Campath-1G in vitro prevents graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 1994 Jun;13(6):763-9. [PubMed]

南アフリカからのMM4例を含む同種移植の報告。

Copelan EA, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for acute myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, and multiple myeloma following preparation with busulfan and cyclophosphamide (BuCy2). Semin Oncol. 1993 Aug;20(4 Suppl 4):33-8; quiz 39. Review. [PubMed]

オハイオ大学からの同種移植の報告

Bensinger WI, et al. Phase I study of busulfan and cyclophosphamide in preparation for allogeneic marrow transplant for patients with multiple myeloma. J Clin Oncol. 1992 Sep;10(9):1492-7. [PubMed]

シアトルのFred Hutchinson 癌研究所からのMM20例の同種BMTの報告。8/20例が生存し7例は1901,271日CR維持。BU 14 mg/kg and CY 147 kg/mg.がMTDであった。

Tura S, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 1989 Dec;4 Suppl 4:106-8. [PubMed]

イタリアからのMM17例の同種BMTの報告。評価可能12例中、7例がCR、TRM11例で残りの6例が生存、し5例は467か月CR維持。

Marmont AM. [Allogenic bone marrow transplant in Italy] Recenti Prog Med. 1989 Oct;80(10):537-42. Review. Italian. [PubMed]

198812月31日までに行われた同種BMT1390 例の報告。

Gahrton G, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in patients with multiple myeloma. Eur J Haematol Suppl. 1989;51:182-5. [PubMed]

MM50例の同種BMTの報告。CR21例、TRM14例、OSは27か月、長期生存34%、CR例のDFSは41か月、


● GVHD(移植片対宿主病)

急性GVHD重症度分類

臓器障害のステージ 皮膚
皮疹(%)a)

総ビリルビン(mg/dl)b)
消化管
下痢(ml/day)c)
1 <25 2.0-2.9 500-1,000
又は持続する嘔気d)
2 25-50 30-59 1,000-1,500
3 >50 6.0-14.9 >1,500
4 全身性紅皮症
(水泡形成)
≧15.0 高度の腹痛・出血e)
(腸閉塞)

a) ビリルビン上昇、下痢、皮疹を引き起こす他の疾患が合併すると考えられる場合は、ステージを1つ落とし疾患名を明記する。複数の合併症が存在したり、急性GVHDの関与が低いと考えられる場合は、主治医の判断でステージを2〜3落としても良い。

b) 火傷における "rule of nines"(成人), "rule of fives"(乳幼児・小児)を適応。

c) 3日間の平均下痢量。小児の場合はml/m3とする。

d) 胃・十二指腸の組織学的証明が必要・

e) 消化管GVHDのステージ4は、3日間平均下痢量>1,500mlで、かつ、腹痛または出血(visible blood)を伴なう場合を指し、腸閉塞の有無は問わないこととする。

急性GVHDのグレード 皮膚
ステージ

ステージ
消化管
ステージ
T 1-2 0 0
U 3 or 1 or 1
V - 2-3 or 2-4
W 4 or 4 -

注1) PSが極端に悪い場合(PS4又はKarnofsky Score<30%)、臓器障害がステージ4に達しなくともグレードWとする。GVHD以外の病変が合併し、そのために全身状態が悪化する場合、判定は容易ではないが、急性GVHD関連病変によるPSを対象とする。

注2) "or" は、各臓器障害のステージのうち、1つでも満たしていればそのグレードとするという意味である。

慢性GVHDの重症度分類

(1) Limited type 局限性皮膚病変 and/or 肝機能障害(いずれも生検による病理診断必要)
(2) Extensive type 広範な皮膚病変が存在する場合
局限性皮膚病変 and/or 肝機能障害の場合、以下の少なくとも1つが存在することが条件となる。

肝生検:chronic aggressive hepatitis, bridging necrosis または肝硬変

眼病変:Schirmer's test にて5mm以下

口腔・口唇粘膜生検:GVHDの所見

GVHDによる他臓器病変:鼻腔病変、消化器症状(食道病変、慢性下痢、進行性るい痩など)、呼吸器症状(閉塞性肺疾患、bronchiolitis obliterans)、血小板減少症、自己抗体産生、自己免疫疾患、生殖器慢性炎症

GVHDの抑制と治療

サリドマイドベルケードのGVHD抑制効果が報告されている。

Kroger N, et al; Low dose Thalidomide and donor lymphocyte infusion as adoptive immunotherapy after allogeneic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Blood. 2004 Aug 3 [Epub ahead of print] [PMID: 15292062]

DLI & サリドマイドの第 I/II相研究で、同種移植後DLI不応性の進行/腫瘍残存患者18症例に対して、OR67% ,CR22%, 2年OS100 %, 2年PFS84%という結果であった。

Sun K, et al; Inhibition of acute graft-versus-host disease with retention of graft-versus-tumor effects by the proteasome inhibitor bortezomib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 25;101(21):8120-5. Epub 2004 May 17. [PMID: 15148407]

Miller S, et al; Thalidomide in chronic graft-versus-host disease after stem cell transplantation: effects on quality of life. Int J Hematol. 2002 Nov;76(4):365-9. [PMID: 12463602]

Biagi JJ, et al; Efficacy of thalidomide therapy for extramedullary relapse of myeloma following allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001 Dec;28(12):1145-50. [PMID: 11803357]

Forsyth CJ, et al; Thalidomide responsive chronic pulmonary GVHD. Bone Marrow Transplant. 1996 Feb;17(2):291-3. [PMID: 8640183]

 →文献調査


● GVM(Graft-versus-myeloma)効果

 →文献調査

同種移植での免疫反応には、ドナー移植片の血液細胞、宿主細胞(GVHD)、MM腫瘍細胞(GVM)に対する反応がある。血液細胞に対する反応はフル・ドナー・キメリズムを達成する反応でほぼ100%の患者で見られる。宿主細胞に対するGVHDとMM腫瘍細胞に対するGVM効果は、同じメカニズムと考えられているが、Th1優勢(TCLによる傷害)か、Th2優勢(抗体による傷害)かは、はっきりしていない。

Luft T, et al; Dissociation of putative graft-versus-haematopoiesis and graft-versus-myeloma effects in patients with rapidly progressive multiple myeloma. Br J Haematol. 2003 Nov;123(4):646-53. [PMID: 14616968]

Bellucci R, et al; Complete response to donor lymphocyte infusion in multiple myeloma is associated with antibody responses to highly expressed antigens. Blood. 2004 Jan 15;103(2):656-63. Epub 2003 Oct 16. [PMID: 14563636]

Orsini E, eyt al; Expansion of tumor-specific CD8+ T cell clones in patients with relapsed myeloma after donor lymphocyte infusion. Cancer Res. 2003 May 15;63(10):2561-8. [PMID: 12750280]

Holloway PA, et al; Antigens shared by malignant plasma cells and normal B cells may be involved in graft versus myeloma. Clin Exp Immunol. 2003 Feb;131(2):340-6. [PMID: 12562398]

Chiriva-Internati M, et al; Myeloma-reactive allospecific cytotoxic T lymphocytes lyse target cells via the granule exocytosis pathway. Br J Haematol. 2001 Feb;112(2):410-20. [PMID: 11167840]

Orsini E, et al; Changes in T cell receptor repertoire associated with graft-versus-tumor effect and graft-versus-host disease in patients with relapsed multiple myeloma after donor lymphocyte infusion. Bone Marrow Transplant. 2000 Mar;25(6):623-32. [PMID: 10734296]