多発性骨髄腫 Multiple Myeloma(MM)
研究ノート


■12. 分子標的療法 (Molecular target therapy)

サリドマイド (Thalidmide):誘導体(Revimid (CC-5013), Actimid (CC-4047))含む

ベルケード(Velcade):プロテアソーム阻害剤(ボルテゾミブ)

トリセノックス(Trisenox) :三酸化ヒ素(ATO)

ジーナセンス(Genasense):Bcl-2アンチセンス(oblimersen sodium, G3139)

パンゼム(Panzem):エストロゲン誘導体(2-methoxyestradiol, 2ME)

ザーネストラ(Zarnestra):ファーネシル・トランスフェラーゼ阻害剤 (R115777, tipifarnib)

フラボピリドール(Flavopiridol):CDK阻害剤


分子標的薬剤の種類

Product name Action Company Status
Thalomid (Thalidmide) Anti-angiogenesis Celgene Phase III
Revimid (CC-5013) Immunomodulatory drug (IMiD) Celgene Phase III
Actimid (CC-4047) Immunomodulatory drug (IMiD) Celgene Phase II
Velcade (bortezomib) Proteasome inhibitor Millennium FDA approved
Trisenox (arsenic trioxide) Apotosis induction Cell Therapeutics Phase II
Genasense (oblimersen sodium) bcl-2 antisense Genta Phase III
Panzem (2-methoxyestradiol) Apotosis induction EntreMed Phase II
Zarnestra (tipifarnib) Farnesyl transferase inhibitor Johnson & Johnson Phase II
Flavopiridol Cyclin-dependent kinase inhibitor Aventis Phase II

再発・難治性MMに対する第II相臨床試験の治療効果

反応 Revimid (CC-5013)
(n=101)
Actimid (CC-4047)
(n=40)
Velcade
(n=193)
Trisenox
(n=14)
CR or nCR (>75%) 6% 10% 10% 7%
PR (>50%) 18% 28% 18% 7%
MR (>25%) 14% 20% 7% 7%
NR 47% 35% 24% 57%
PD 14% 8% 41% 21%
有効(>25%) 38% 58% 35% 21%

■ ジーナセンス(Genasense)

製品情報

製品名:ジーナセンス(Genasense)
一般名:oblimersen sodium
開発名:G3139
薬剤種:Bcl-2アンチセンス薬剤
製造元:

アポトーシス抑制蛋白Bcl-2のmRNAに対するアンチセンス医薬で、Bcl-2蛋白を抑制する。

VAD療法不応例ではVAD療法と7日間のGenasense持続静注の併用で、70%に反応改善が見られた。

TD療法にGenasenseを併用した試験でも、60%の症例に有効性が認められた。

現在、DexとDex+Genasenseを比較する第III相試験が行われている。

Niels W.C.J.et al. A Phase I/II Study of Bcl-2 Antisense (G3139) Combined with Vincristine, Adriamycin and Dexamethasone (VAD) in Patients with Refractory Multiple Myeloma. ASH2002 Abstract[3208].

van de Donk NW, et al. G3139, a Bcl-2 antisense oligodeoxynucleotide, induces clinical responses in VAD refractory myeloma. Leukemia. 2004 Jun;18(6):1078-84. [PubMed]

Buchele T. [Proapoptotic therapy with oblimersen (bcl-2 antisense oligonucleotide)--review of preclinical and clinical results.] Onkologie. 2003 Dec;26 Suppl 7:60-9. Review. German. [PubMed]

van de Donk NW, et al. Chemosensitization of myeloma plasma cells by an antisense-mediated downregulation of Bcl-2 protein. Leukemia. 2003 Jan;17(1):211-9. [PubMed]

 


■ パンゼム(Panzem)

製品情報

製品名:パンゼム(Panzem)
一般名:2-methoxyestradiol, 2ME
薬剤種:エストロゲン誘導体(血管新生阻害剤)経口薬
製造元:EntreMed, Inc. www.entremed.com

Chauhan D, et al. Identification of genes regulated by 2-methoxyestradiol (2ME2) in multiple myeloma cells using oligonucleotide arrays. Blood. 2003 May 1;101(9):3606-14. Epub 2002 Dec 12. [PubMed]

Dingli D, et al. Promising preclinical activity of 2-methoxyestradiol in multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2002 Dec;8(12):3948-54. [PubMed]

Chauhan D, et al. 2-Methoxyestradiol overcomes drug resistance in multiple myeloma cells. Blood. 2002 Sep 15;100(6):2187-94. [PubMed]


■ ザーネストオラ(Zarnestra)

製品情報

製品名:ザーネストオラZarnestra)
一般名:tipifarnib
開発名:R115777
薬剤種:ファーネシル・トランスフェラーゼ阻害剤
製造元:EntreMed, Inc. www.entremed.com

ファーネシル転移酵素阻害剤(Farnesyl transferase inhibitor)は、Rasを介するシグナルやRhoBなどのファーネシル化を受ける他の蛋白を阻害することにより抗腫瘍活性を発揮するものと考えられている。商品名:Zarnestra, 開発命:R115777, 一般名:tipifarnibは、in vitro でMM細胞の増殖阻害やアポトーシス誘導などの抗腫瘍活性を有している。再発・難治例の第II相試験では約60%の症例に病状安定化が見られている。

Le Gouill S, et al. Farnesyl transferase inhibitor R115777 induces apoptosis of human myeloma cells. Leukemia. 2002 Sep;16(9):1664-7. [PubMed]

Bolick SC, et al. The farnesyl transferase inhibitor, FTI-277, inhibits growth and induces apoptosis in drug-resistant myeloma tumor cells. Leukemia. 2003 Feb;17(2):451-7. [PubMed]

Shi Y, et al. Cytoreductive effects of farnesyl transferase inhibitors on multiple myeloma tumor cells. Mol Cancer Ther. 2003 Jun;2(6):563-72. [PubMed]

Ochiai N, et al. Effect of farnesyl transferase inhibitor R115777 on the growth of fresh and cloned myeloma cells in vitro. Blood. 2003 Nov 1;102(9):3349-53. Epub 2003 Jul 03. [PubMed]

van de Donk NW, et al. Inhibition of protein geranylgeranylation induces apoptosis in myeloma plasma cells by reducing Mcl-1 protein levels. Blood. 2003 Nov 1;102(9):3354-62. Epub 2003 Jul 10. [PubMed]

Beaupre DM, et al. Farnesyl transferase inhibitors enhance death receptor signals and induce apoptosis in multiple myeloma cells. Leuk Lymphoma. 2003 Dec;44(12):2123-34. [PubMed]

Johnson and Johnson Pharmaceutical Research and Development


■ フラボピリドール(Flavopiridol)

製品情報

製品名:
一般名:Flavopiridol
開発名:
薬剤種:CDK阻害剤
製造元:

Flavopiridolは半合成flavonoidで、cyclin D1, D3 を抑制するサイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CDKI)として開発された。in vitro ではMM細胞のMcl-1を抑制しアポトーシスを誘導することが報告されている。

Gojo I, et al. The cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol induces apoptosis in multiple myeloma cells through transcriptional repression and down-regulation of Mcl-1. Clin Cancer Res. 2002 Nov;8(11):3527-38. [PubMed]

Semenov I, et al. Growth inhibition and apoptosis of myeloma cells by the CDK inhibitor flavopiridol. Leuk Res. 2002 Mar;26(3):271-80. [PubMed]

 


■ リツキサン