多発性骨髄腫 Multiple Myeloma(MM)
教研究ノート


■13. 免疫療法 (immunotherapy)

● 膜抗原に対する抗体療法

● ワクチン療法

● 養子免疫療法


ワクチン療法Vaccine

特異抗原

antigen Telomease Gene Product
テロメラーゼ遺伝子生成物

antigen MUC-1


Mylovenge、APC8020(Dendron社)

患者の免疫グロブリンイデオタイプを加えた自己由来の樹状細胞から成るワクチン。

2000年:ASCO会議でValone博士らは、MM51症例(低腫瘍量13例、高腫瘍量38例)のイデオタイプ・パルス樹状細胞・ワクチン(APC8020)のデータを提示した。低腫瘍量例では3例がCR、3例がPRだった。28週で1例にPDが見られた。高腫瘍量例では腫瘍縮小はなかったが、17例に小反応があり、24週以上永続する安定化があった。APC8020が、安全で、抗イデオタイプ免疫反応を刺激することと結論された。

2000年:ASH会議[#701]でReichardt博士らがイデオタイプ・ワクチンの第I/II相臨床研究を報告した。大量化学療法・自家幹細胞移植後のMM12症例で、樹状細胞ベースのイデオタイプ・ワクチン接種を評価し、使用可能で、良く許容されると結論を下した。

2000年:ASH会議[#1613]でLacey博士らは樹状細胞ベースのイデオタイプ・ワクチン接種に関する発見を報告した。移植後のMM18症例(CR1例、MRD17例)のメンテナンス治療(100日以上)としてワクチン接種が試験された。17例中3例がCRに達した。1例はnCR、1例はPR、2例はSD、10例はPDだった。イデオタイプ樹状細胞ワクチン接種が、臨床的に可能で、安全であることが結論された。

2000年:ASH会議[#713]でMacKenzie博士らは、難治MM42症例のMylovenge治療例を報告した。6例に血清M蛋白の減少が見られ、10例に35週以上(4例は18か月以上)の疾病安定化が見られた。


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WT1免疫療法

「改変型WT1ペプチドを用いた免疫療法」

(大阪大、岡山大、九州大、京都大)

WT1特異的細胞障害性T 細胞誘導作用によりがん細胞を殺す治療法です。HLA-A24.2 分子に結合するWT1 たんぱく由来ペプチド(WT1ペプチド)は、WT1特異的細胞障害性T細胞(CTL)を誘導します。このWT1ペプチドのP2部位をM からYに改変したワクチンは、HLA-A24.2 分子への結合能が高まり、WT1 特異的 CTL 誘導能が非改変ペプチドと比較して有意に増強されています。

■ 大阪大学免疫造血制御学研究室(教授 杉山 治夫 )より

WT1ペプチドを用いたガンの免疫療法」
http://sahswww.med.osaka-u.ac.jp/~hmtonc/vaccine/index.htm
転写因子WT1と発癌
http://sahswww.med.osaka-u.ac.jp/~hmtonc/trans0.html

■ 2003.3メディカル ドゥ「遺伝子医学」より

癌の免疫療法の新展開,ペプチドによる癌治療:WT1ペプチド癌ワクチンの開発に向けて
岡 芳弘1・坪井昭博2・杉山治夫3
大阪大学大学院医学系研究科分子病態内科学1
大阪大学大学院医学系研究科癌ワクチン療法学2
大阪大学医学部保健学科病態生体情報学 教授3

 WT1遺伝子は多くの悪性腫瘍に発現しており,それらの発症に関与している.このWT1遺伝子産物を標的とした癌免疫療法の開発のために,WT1発現腫瘍細胞を特異的に攻撃できる細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の誘導を試みた.その結果,マウスおよびヒトでMHC(HLA)拘束性のWT1特異的CTLを誘導することが可能であり,またWT1ペプチドやWT1cDNAで免疫(vaccination)されたマウスは移植されたWT1発現腫瘍細胞を高率に拒絶できることが明らかとなった.また,多くの造血器悪性腫瘍患者中に抗WT1抗体が検出され,WT1タンパクが患者中で免疫原性を有していることが示された.これは,WT1癌ワクチンの開発を進めるrationaleとなる.これらの研究成果を基に,WT1ペプチド癌ワクチンの第T相臨床試験を開始した.

白血病に対するWT1免疫療法

Int J Hematol. 2003 Jul;78(1):56-61.
Wilms tumor gene peptide-based immunotherapy for patients with overt leukemia from myelodysplastic syndrome (MDS) or MDS with myelofibrosis.
「骨髄異形成症候群又は骨髄線維症を伴なう骨髄異形成症候群から白血病になった患者に対するウイルムスがん遺伝子ペプチドを基にした免疫療法」

Oka Y, Tsuboi A, Murakami M, Hirai M, Tominaga N, Nakajima H, Elisseeva OA, Masuda T, Nakano A, Kawakami M, Oji Y, Ikegame K, Hosen N, Udaka K, Yasukawa M, Ogawa H, Kawase I, Sugiyama H.

Department of Molecular Medicine, Osaka University Medical School, Suita City, Osaka, Japan.

PMID: 12894852 [PubMed - indexed for MEDLINE]

The Wilms tumor gene, WT1, is overexpressed not only in leukemias and myelodysplastic syndrome (MDS) but also in various types of solid tumors, including lung and breast cancer, and the WT1 protein is a tumor antigen for these malignancies. In clinical trials of WT1 peptide-based cancer immunotherapy, patients with overt leukemia from MDS or MDS with myelofibrosis were injected intradermally with 0.3 mg of an HLA-A*2402-restricted, 9-mer WT1 peptide emulsified with Montanide ISA51 adjuvant. Only a single dose of WT1 vaccination resulted in an increase in WT1-specific cytotoxic T-lymphocytes, which was followed by a rapid reduction in leukemic blast cells. Severe leukopenia and local erythema at the injection sites of WT1 peptide were observed as adverse effects. These results have provided us with the first clinical evidence suggesting that WT1 peptide-based immunotherapy is an attractive treatment for patients with leukemias or MDS. ウイルムスがん遺伝子(WT1)は、白血病や骨髄異形成症候群(MDS)だけでなく肺がんや乳がんなどの様々な種類の固形がんにも過剰発現されており、WT1タンパクは、これらの悪性腫瘍の腫瘍抗原である。WT1ペプチドを基にしたがん免疫療法の臨床試験において、MDS又は骨髄線維症を伴なうMDSから白血病になった患者に、Montanide ISA51アジュバンドで乳化されたHLA-A*2402束縛性の9-mer WT1ペプチドを0.3mg皮下注射した。WT1ワクチンの一回投与だけで、WT1特異的細胞傷害性Tリンパ球の増加がみられ、白血病形成細胞の迅速な縮小をもたらした。重い白血球減少症およびWT1ペプチド注射部位での局部紅斑が、有害事象として見られた。これらの試験結果は、WT1ペプチドを基にした免疫療法が白血病またはMDSの患者にとって魅力的な治療法であることを示す最初の臨床エビデンスを提供した。

◆骨髄腫のWT1発現性とCTL傷害性

Clin Cancer Res. 2004 Nov 1;10(21):7402-12.
Myeloma cells are highly sensitive to the granule exocytosis pathway mediated by WT1-specific cytotoxic T lymphocytes.
「骨髄腫細胞はWT1特異的細胞傷害性Tリンパ球が媒介する顆粒開口分泌経路に感受性が高い」

Azuma T, Otsuki T, Kuzushima K, Froelich CJ, Fujita S, Yasukawa M.

First Department of Internal Medicine, Ehime University School of Medicine, Ehime, Japan.

PMID: 15534117 [PubMed - in process]

PURPOSE: Because WT1 is a universal tumor antigen, we examined the sensitivity of myeloma cells to WT1-specific cytotoxic T lymphocyte (CTL)-mediated cytotoxicity.

EXPERIMENTAL DESIGN: WT1 expression in hematologic malignant cells was examined by quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction. The cytotoxicity of a WT1-specific CTL clone against hematologic malignant cells, including myeloma cells, was examined by standard chromium-51 release assays. The extent of membrane damage induced by purified perforin was examined. Induction of WT1-specific CTLs from the patients with multiple myeloma (MM) was attempted, and we examined their function against myeloma cells.

RESULTS: The expression levels of WT1 mRNA in myeloma and lymphoma cells were significantly lower than that in acute leukemia cells. Although the WT1 expression levels in myeloma and lymphoma cells were almost same, only myeloma cells were lysed efficiently by WT1-specific CTLs in a HLA-restricted manner. The amounts of interferon-gamma produced by WT1-specific CTLs in response to stimulation with myeloma cells and with lymphoma cells were almost the same, suggesting that WT1 protein is processed and expressed in the context of HLA class I molecules similarly on both myeloma and lymphoma cells. The extent of membrane damage induced by purified perforin appeared to be significantly higher in myeloma cells than in lymphoma cells. WT1-specific CTLs appeared to be present in patients with MM.

CONCLUSIONS: The present study has shown that susceptibility of membranes to perforin is an important factor determining the sensitivity of target cells to CTL-mediated cytotoxicity and that WT1 is an ideal target antigen for cellular immunotherapy of MM.

【目的】:
WT1は一般的ながんにみられる腫瘍抗原である。そのため、我々は、WT1特異的CTL(細胞障害性Tリンパ球)の攻撃に対する骨髄腫細胞の感受性を検討した。

【実験計画】:
悪性血液細胞のWT1発現量は、量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法によって検査した。骨髄腫細胞を含む悪性血液細胞に対するWT1特異的CTLクローンの細胞障害性は、標準クロミウム51放出分析によって検査した。精製パーフォリンにより誘導される細胞膜ダメージの範囲を調べた。多発性骨髄腫(MM)患者から、WT1特異的CTLの誘導を試み、骨髄腫細胞に対するその機能を調べた。

【結果】:
骨髄腫細胞とリンパ腫細胞のWT1 mRNA発現量は、急性白血病より著しく少なかった。骨髄腫細胞とリンパ腫細胞のWT1発現量は、ほぼ同じであったが、骨髄腫細胞だけがHLA束縛性で、WT1特異的CTLによって効率的に溶解された。骨髄腫細胞やリンパ腫細胞の刺激に応じて、WT1特異的CTLが産生したインターフェロン・ガンマの量は、ほぼ同じであり、WT1蛋白質は、骨髄腫とリンパ腫では両細胞共同じ様に、HLAクラスT分子結合性で、処理・発現されることを示している。精製パーフォリンにより引き起こされる細胞膜ダメージの範囲は、リンパ腫細胞より骨髄腫細胞で著しく大きいようである。WT1特異的CTLは、MM患者に存在しているようである。

【結論】:
本研究は、パーフォリンに対する細胞膜の感受性が、CTL媒介の細胞障害に対する標的細胞の感受性を決定する重要な要素であること、およびWT1が、MMの細胞免疫療法のための理想的な標的抗原であることを報告する。

 

 

PubMed検索(2005/02/07現在の最新20件)

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