多発性骨髄腫 Multiple Myeloma(MM)
研究ノート

■12. 分子標的療法

サリドマイド

Thalidomide, IMiDs (Revimid, Actimid), Entremed


● サリドマイド(Thalidomide)

■ 最近の動向

2004年2月23日、FDAはセルジーン社の"Thalomid"をMMへ適用する補足新薬申請(sNDA)を受理した。

2003年、日本で治験が行われた。

2005年1月21日:藤本製薬から出された「希少疾病用医薬品」(オーファンドラッグ)申請を承認

■ 製品情報

作用機序

サリドマイドの抗MM効果には、血管新生抑制作用の他に、直接の抗腫瘍活性、ストローマ細胞との接着阻害、IL-6やTNFαなどのサイトカイン分泌の抑制、細胞障害性T細胞やNK細胞の活性化など複数の機序が想定されている。

薬物動態

副作用

デキサメサゾン併用時

臨床試験

再発難治性対象サリドマイド単独治療

Summary of Recent Single-agent Thalidomide Trials in Relapsed and Refractory Myeloma
治験 患者数 用量(mg/day) FU期間 nCR mR PR MR コメント
Barlogie et al (2001) 169名 200-800   14% 6% 10% 7%  
Grosbois et al (2001) 120名 200-400 60日/180日   2%/3% 15%/12% 15%/15%  
Yakoub-Agha et al (2001) 83名 MTD 338日   13% 35% 18%  
Tosi et al (2002) 65名 100-800     8% 20% 18%  
Hus et al (2001) 53名 200-400 6-12か月 8% 8% 21% 15%  
Fermand et al (2001) 44名 50-600 9か月     50% 31%  
Wechalekar et al (2001) 37名 100-200       24% 17%  
Durie BGM et al (2001) 36名 50-400 8週   16% 8% 19%  
Kumar et al (2003) 32名 200-800       31% 22%  
Richardson et al (ASH2002 #3212) 31名 200-600 12週     42% 12%  

nCR(near complete response):M protein≧90%縮小
mR(major response):M protein≧75%縮小
PR(partial response):M protein≧50%縮小
MR(minor response):M protein<50%縮小

再発難治性対象サリドマイドとデキサメサゾン併用治療

Summary of Recent Combination Thalidomide-Dexamethasone Trials in Relapsed and Refractory Myeloma
治験 患者数 用量(mg/day) FU期間 CR mR PR MR コメント
Palumbo et al (ASH2002 #793) 120名 100       52%    
Dimopoulos et al (2001) 44名 200-400     35% 25% 2%  
Fermand et al (2001) 93名 100-600       65%    
Weber et al (2001) 47名 200-800       55%    
Alexanian et al† (2001) 23名 100-300   13% 78%     前PR患者含む
Alexanian et al (2002) 21名 100-300   19% 38%      

再発難治性対象サリドマイドと他剤併用治療

Summary of Recent Combination Thalidomide-Chemotherapy Trials in Relapsed and Refractory Myeloma
治験 患者数 レジメン 併用薬剤 CR nCR mR PR MR コメント
Lee et al (ASH2002 #3231) 115名 DT-PACE Dexamethasone, thalidomide, cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide, etoposide 43% 23%        
Coleman and Leonard (2000) 49名 BLT-D Biaxin, low-dose thalidomide, dexamethasone 13% 40% 13% 27%    
Kropff et al (2002) 40名 Hyper-CTD Cyclophosphamide, dexamethasone, thalidomide       83%    
Hussein et al (ASH2002 #1566) 40名 DVd-T Doxil, vincristine, decadron, thalidomide   37% 14% 14% 5%  
Prince et al (2001) 39名   Thalidomide, interferon       30%    
Dimopoulos et al (2001) 28名 CTD Thalidomide, cyclophosphamide, dexamethasone       50%    
Garcia-Sanz et al (2002) 22名 CDT Thalidomide, cyclophosphamide, dexamethasone 12%     41% 21%  
Ahmad et al (2002) 4名   Vincristine, adriamycin, dexamethasone (VAD) + thalidomide followed by PBSCT 3名 1名       At day +100 post PBSCT

初診MM対象サリドマイドとデキサメサゾン併用治療

Summary of Recent Combination Thalidomide-Dexamethasone Trials in Newly Diagnosed Myeloma
治験 患者数 用量(mg/day) 対象患者 CR mR PR MR コメント
Rajkumar et al (2002) 50名 200-800 Symptomatic, previously untreated     64%    
Weber et al (2003) 28名 100-600 Asymptomatic, previously untreated     72%    
  16名 100-400 Symptomatic, previously untreated     69%    

移植後の維持療法への適用

Summary of Recent Trials on Thalidomide Usage as Maintenance Therapy following PBSCT
治験 患者数 用量(mg/day) 結果
Brinker et al (ASH2002 #667) 112名 100-400 OS was superior for patients who received Thal or IFN + Thal [as maintenance] when compared to no treatment."
Richardson et al (ASH2002 #3212) 31名 200-600 "Thal is active in relapsed MM after SCT, with an overall response rate [PR +MR] of 54% in this study."
Alexanian et al (2002) 21名 100-300 "Thal-dex may produce longer disease-free survival and/or preserve tumor sensitivity to later retreatment with previously effective drugs."

Ongoing Phase II and III Thalidomide Combination Trials as of July 2004

再発難治性MM対象併用療法

初診MM対象併用療法

無症候性MM対象併用療法

維持療法

  • Prednisone (following stem cell transplant) View trial information

  • 治験 レジメン 患者数 対象患者 反応率 コメント
    [1] Singhal et al (1999) 単独 84 再発難治 32% 12-months OS, 58%
    [2] Barlogie et al (2001) 単独 169 再発難治 36% 24-months OS, 48%
    [3] Juliusson et al (2000) 単独 23 再発難治 52%  
    [4] Rajkumar et al (2001) 単独 32 再発難治 31% >PRのみ報告
    [5] Oakervee et al (2001) 単独 32 再発難治 53%  
    [6] Grosbois et al (2001) 単独 120 再発難治 31.7%  
    [7] Weber et al (1999) 単独 44 再発難治 25%  
    [8] Durie & Stepan (2001) LT 36 再発難治 44%  
    [9] Weber et al( 2001) 単独 28 未治療・無症候性 36%  
    [10] Rajkumar et al (2001) 単独 16 未治療・無症候性 38%  
    [11] Weber et al (1999) TD 26 再発難治 35% 単剤に難治性
    [12] Tosi et al (2001) TD 27 再発難治 26%  
    [13] Palumbo et al (2001) TD 44 再発難治 48%  
    [14] Durie & Stepan (2001) TD 7 再発難治 43% 単剤に難治性
    [15] Rajkumar et al (2001) TD 50 初診患者 64%  
    [16] Rajkumar et al (2001) TD 16 初診患者 69%  
    [17] Kropff et al (2000) HyperCDT 14 進行患者 86%  
    [18] Moehler et al (2000) TCED 42 進行患者 78%  
    [19] Dimopoulos et al (2001) TCD 24 前治療患者 50%  
    [20] Oakervee et al (2002) TVAD 12 初診(11人)、進行(1人) 100%  
    [21] Oakervee et al (2002) MPT 13 初診患者 38%  
    同上 MPT 9 再発患者 44%  
    [22] Coleman et al (2001) BLT-D 55 (評価 40) 進行(46人) 93%  
    [23] Offidani et al (2003) MT   進行患者    
    [24] Hussein et al (2003) DVd-T        
    [25] Weber et al (2003) 単独/TD   初診患者    
    [26] Kropff et al (2003) HyperCDT   再発難治    

    [1] Singhal et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 1999 Nov 18;341(21):1565-71. [PubMed]

    [2] Barlogie et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood. 2001 Jul 15;98(2):492-4. [PubMed]

    [3] Juliusson et al. Frequent good partial remissions from thalidomide including best response ever in patients with advanced refractory and relapsed myeloma. Br J Haematol. 2000 Apr;109(1):89-96. [PubMed]

    [4] Rajkumar et al. Response Rate and Durability of Response with Thalidomide Therapy for Relapsed Multiple Myeloma (MM). Blood, 2001,98 (Suppl. 1): 162a. [no abstract available]

    [5] Oakervee et al. Response to thalidomide can be predicted by paraprotein quantitation 14 days after initiating therapy. British Journal of Haematology, 2001, 113, (Suppl. 1) 40. [no abstract available]

    [6] Grosbois et al. Thalidomide (Thal) in the Treatment of Advanced Multiple Myeloma (MM). A Prospective Study of 120 Patients. Blood, 2001, 98 (Suppl. 1): 163a. [no abstract available]

    [7] Weber et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for multiple myeloma. Blood, 1999, 94 (Suppl 1) 604a. [no abstract available]

    [8] Durie et al. Low Dose Thalidomide Alone and in Combination: Long Term Follow-Up. Blood, 2001, 98 (Suppl. 1): 163a. [no abstract available]

    [9] Weber et al. Thalidomide Alone and in Combination for Previously Untreated Myeloma. VIIIth International Myeloma Workshop (2001), Banff, Alberta, Canada 109. [no abstract available]

    [10] Rajkumar et al. Thalidomide for previously untreated indolent or smoldering multiple myeloma. Leukemia. 2001 Aug;15(8):1274-6. [PubMed]

    [11] Weber et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for multiple myeloma. Blood, 1999, 94 (Suppl 1) 604a. [no abstract available]

    [12] Tosi et al. Rapid Response and Early Relapse after Thalidomide Plus Dexamethasone Salvage Therapy in Patients with Advanced Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Blood, 2001, 98 (Suppl. 1): 163a. [no abstract available]

    [13] Palumbo et al. [Low Dose Thalidomide and Dexamethasone Are as Effective as Oral Melphalan and Prednisone in Refractory and Relapsed Myeloma Patients. Blood, 2001, 98 (Suppl. 1): 162a. [no abstract available]

    [14] Durie et al. Low Dose Thalidomide Alone and in Combination: Long Term Follow-Up. Blood, 2001, 98 (Suppl. 1): 163a. [no abstract available]

    [15] Rajkumar et al. Combination Therapy with Thalidomide Plus Dexamethasone (THAL/DEX) for Newly Diagnosed Myeloma (MM). Blood, 2001, 98 (Suppl. 1): 849a. [no abstract available]

    [16] Weber et al. Thalidomide Alone and in Combination for Previously Untreated Myeloma. VIIIth International Myeloma Workshop (2001), Banff, Alberta, Canada 109. [no abstract available]

    [17] Kropff et al. Hyperfractionated cyclophosphamide in combination with pulsed dexamethasone and thalidomide (Hyper-CDT) in primary refractory or relapsed multiple myeloma. Blood, 2000, 96 (Suppl 1) 168a. [no abstract available]

    [18] Moehler et al. Thalidomide plus CED chemotherapy as salvage therapy in poor prognosis multiple myeloma. Blood, 2000, 96 Suppl 2: 290b. [no abstract available]

    [19] Dimopoulos et al. Oral Hyperfractionated Cyclophosphamide and Intermittent Thalidomide-Dexamethasone for Previously Treated Patients with Multiple Myeloma. Blood, 2001, 98 (Suppl. 1): 164a. [no abstract available]

    [20] Oakervee et al. A study of the safety and efficacy of thalidomide combined with vincristine, adriamycin and dexamethasone (T-VAD) in the treatment of younger patients with multiple myeloma: A UK Myeloma Forum Pilot Study. British Journal of Haematology, 2002, 117 (Suppl 1) 65. [no abstract available]

    [21] Oakervee et al. A study of the safety and efficacy of oral Melphalan, prednisolone and Thalidomide (MPT) in the treatment of multiple myeloma: A UK Myeloma Forum Pilot Study. British Journal of Haematology, 2002, 117 (Suppl 1) 66. [no abstract available]

    [22] Coleman et al. Biaxin, Low-Dose Thalidomide, and dexamethasone [BLT-D] are highly active in Waldenstrom's Macroglobulinemia and Multiple Myeloma. VIIIth International Myeloma Workshop (2001) , Banff, Alberta, Canada 224 [no abstract available]

    [23] Offidani M, et al. Thalidomide plus oral melphalan for advanced multiple myeloma: a phase II study. Haematologica. 2003 Dec;88(12):1432-3. [Full Text]

    [24] Hussein MA, et al. Modifications to Therapy for Multiple Myeloma: Pegylated Liposomal Doxorubicin in Combination With Vincristine, Reduced-Dose Dexamethasone, and Thalidomide. The Oncologist, Vol. 8, Suppl 3, 39-45, December 2003. [Full Text] [PDF]

    [25] Weber D, et al. Thalidomide Alone or With Dexamethasone for Previously Untreated Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology, Vol 21, Issue 1 (January), 2003: 16-19. [Full Text] [PDF]

    [26] Kropff MH, et al. Hyperfractionated cyclophosphamide in combination with pulsed dexamethasone and thalidomide (HyperCDT) in primary refractory or relapsed multiple myeloma. Br J Haematol. 2003 Aug;122(4):607-16. [PubMed]

    ASCO2004(6月)で報告されたアブストラクト:

     


    ● サリドマイド誘導体(IMiDs)

    製品情報


    Revlimid(CC-5013)

    ■ 臨床試験

    現在、再発難治性MM200症例を対象にした、レブリミド単剤の第II相マルチセンター・オープンラベル試験の登録が完了しており、投与レジメンは25 mg/日28日(4週)サイクルである。

    現在、再発難治性MM604症例を対象にした、レブリミド+大量デキサメサゾンとプラセボ+大量デキサメサゾンを比較する第III相マルチセンター・2重盲検無作為化比較試験の登録が完了しており、投与レジメンは25 mg/日28日(4週)サイクルである。

    現在、Mayo Clinicでは、初診患者、未治療患者、無症候性患者を対象にしたレビリミドとデキサメサゾンの併用療法の第II相試験を行っている。28日サイクルを最大4サイクル受ける予定で、レビリミドは1日〜21日、デキサメサゾンは1日〜4日,9日〜12日,17日〜20日に投与される。

    現在、SWOGでは、移植予定が無い初診MM患者を対象にした、レブリミド単独療法とレブリミド+デキサメサゾン併用療法と比較する第III相無作為化比較試験を計画している。

    ASCO2004(6月)Revlimidの薬物動態が報告された:

    ASH2003(12月)、再発難治性MM102症例(反応分析91症例)を対象にした第II相投与レジメン無作為化比較試験結果が報告された。

    • 年齢:中央58歳
    • 先行治療回数:中央値4回(範囲1〜10回)、前治療には幹細胞移植(62例)、サリドマイド(75例)、ボルテゾミブ(16例)を含む。
    • A群:15mg毎日2回服用、3週継続+1週休止の4週サイクル
    • B群:30mg毎日1回服用、3週継続+1週休止の4週サイクル
    • デキサメタゾン(40mg/日,2週目4日間)追加:治療4週間で進行した患者、治療8週間で25%以上のM蛋白減少が見られなかった患者。
    • 完全M蛋白反応:5/83(6%)
    • 再発・難治性49症例で、CR6例(12%)、PR6例(12%)、MR6例(12%)、SD21例(43%)、PD10例(20%)
    • 再発42症例で、CR3例(7%)、PR5例(12%)、MR8例(19%)、SD18例(43%)、PD8例(19%)
    • グレード3と4の有害事象は用量縮小で容易に管理でき、またグレード1-2の一時的な発疹が見られた。

    奏効率のまとめ

    ASH2003(12月)第II相試験結果
    レジメン 患者数 CR PR MR SD PD
    Revlimid 91名 10% 12% 15% 43% 20%
    Revlimid + Dex 49名 0% 31% 10% 41% 18%

    ASH2003(12月)、移植後再発MM58症例に対するサルベージ療法としての第II相投与レジメン無作為化比較試験結果が報告された。

    • A群:25 mg/日 x 20日, 残り8日間休薬(4週サイクル)
    • B群:50 mg/日 x 10日, 残り18日間休薬(4週サイクル)
    • 治療8サイクル後の奏効率(PR以上)は、A群40%、B群15%であった。
    • グレード3/4の血小板減少症が用量制限毒性として見られた。
    • 鎮静作用や神経障害は見られなかった。

    関連論文

    ■ 他剤併用

    DVd療法

    ドキシル(Doxil)+ビンクリスチン+デキサメサゾンの併用療法で、再発難治性MMを対象にした第I/II相試験である。Cleveland Clinicで行われており登録40名を予定している。最大許容用量(MTD)を決定するため、35日の投与量増量期間の後、28日サイクルを最大5サイクル受ける予定である。

     


    Actimid(CC-4047)

    ■ 臨床試験

    2004年8月:Scheyらが再発難治性MM24症例の第I相試験結果を報告した。25%以上のM蛋白減少が67%、50%以上のM蛋白減少が13(54%)、CRが4/24(17%)であった。最大許容服用量(MTD)=2mg/day であった。

    Schey SA, et al. Phase I study of an immunomodulatory thalidomide analog, CC-4047, in relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2004 Aug 15;22(16):3269-76. Epub 2004 Jul 12. [PubMed]

    2003年12月:ASH2003会議で再発難治性MM44症例を対象にした第I/II相試験結果が報告された。

    • 年齢:中央63歳(範囲34歳〜81歳)
    • 先行治療回数:中央値3回(範囲1〜8回)、前治療には大量化学療法(45%)、サリドマイド(60%)を含む。
    • A群(24症例):毎日服用、最大許容服用量(MTD)=2mg/day
    • B群(20症例):隔日服用、最大許容服用量(MTD)=5mg/day
    • 用量制限毒性:GranulocytopeniaA群(58%)、B群(45%)、ほとんどがMTD以上の服用例で発生した。
    • その他の毒性:A群の4例にグレード3深部静脈血栓症(DVT)が発生し、その他、rash, neuropathy, constipation, diarrhea, nausea, edema, and hypotension.が見られた。
    • 治療期間は、A群中央値7か月(範囲0〜33か月)、B群中央値3か月(範囲0〜11か月)
    • 病状安定化以上の効果は、A群23/24(96%)、B群18/20(90%)に見られ、25%以上のM蛋白減少は、A群16/24(66%)、B群14/20(55%)に見られた。また、完全寛解(CR)がA群4/24(17%)、B群2/20(10%)に見られた。
    • 全生存中央値は、23か月であった。

    ASH2003(12月)で報告されたアブストラクト


    ENMD-0995 (S 3-APG) [Entremed]

    ENMD-0995は、サリドマイド誘導体の S(-) enantiomer of 3-(3-amino-phthalimido)-glutarimide (3-APG) [Entremed社]である。

    2003年12月:ASH2003(12月)で、再発難治性MM6症例を対象にした、ENMD-0995第I相試験の中間結果が報告された。

    • 28日投与+7日経過観察の35日サイクル
    • 先行治療回数:中央値4回(範囲2〜6回)。
    • 初回投与量は20mg/日だったが、骨髄抑制が強く10mg/日に減量。
    • グレード3毒性:myelosuppression (5), diverticulitis (1), acute thyroiditis (1), hypokalemia (1), vertigo (1) fatigue (1), fever (1).
    • VGPR(1)、MR(2)、SD(3)、PD(1)であった。
    • VGPRを達成した患者は鎖骨下に4x5cmの形質細胞腫があったが、10日間で消失した。